張強1，鄭華軍2，李權1

1．遵義醫科大學附屬醫院婦產科，貴州遵義563000

2．上海市計劃生育科學研究所生殖生物學研究室，上海200032

摘要：自閉癥譜系障礙是一組以語言發育障礙、人際交往缺陷、行為重復刻板和興趣狹窄為主要特征的復雜的神經發育障礙，給家庭和社會造成沉重負擔，已成為一個全球性的公共衛生問題。迄今，自閉癥譜系障礙的病因尚無定論。隨著研究的不斷深入，環境因素被認為是自閉癥譜系障礙重要的致病因素之一。眾所周知，妊娠期、圍生期及嬰幼兒期是胎兒及兒童生長發育的關鍵時期。此時期暴露于高危環境因素，可影響胎兒及兒童的中樞神經系統發育，從而增加兒童罹患自閉癥譜系障礙的風險。因此，本文對妊娠期父母生育年齡、空氣氮氧化物污染暴露、母親藥物使用及毒物暴露、妊娠合并癥及并發癥，圍生期早產、胎兒生長受限或低出生體重兒、剖宮產及催產素暴露，以及嬰幼兒期的嬰幼兒疾病、藥物使用及毒物暴露、喂養方式及營養、腸道菌群等多種環境因素暴露與自閉癥譜系障礙的相關性進行綜述，旨在為自閉癥譜系障礙的病因學研究及流行病學調查提供參考，為自閉癥譜系障礙的防治提供新的思路和方法。

關鍵詞：自閉癥譜系障礙；環境因素；環境暴露；神經系統；生長發育；研究進展

Research progress on relationships between environmental factor exposure and autism

spectrum disorder ZHANG Qian91，ZHENG Huajun2，LI Quanl(1．Department of Obstetricsand Gynecology,Affiliated Hospital of Zunyi MedicaI University,Zunyi，Guizhou 563000，China；2．Reproductive Biology Laboratory,Shanghai Institute of Planned Parenthood Research，Shanghai200032，Chinal

AbStract：AuUsm spectrum disorder iS a

complex set of neurodevelopmentaI disorders characterized

by deficits in language development and interpersonaI communication，as well as restrictedand repeUUve patterns of behaviors and interests．It has caused a heavy burden on families andsociety，and has become a global public health problem．So far,the etiology of autism spectrumdisorder has not been determined．With the continuous in．depth studies．environmental factorsare considered to be one of the important pathogenic factors for autism spectrum disorder．As wealI know,pregnancy，peripartum．and infancy are criticaI periods for the growth and developmentof fetuses and children．Exposure to high．risk environmentaI factors during the periods can affectthe development of centraI nervous system of fetuses and children，and thereby may increasethe risk of children sufiering frOm autism spectrum disordat．Therefore．this article reviewed therelationships between exposure to environmentaI factors and autism spectrum disorder．Theseenvironmental factors spanned from pregnancy(e．g．parent's childbearing age，ambient nitricoxide exposure，maternaI medication use and toxic exposure，and pregnancy complicationsand comorbidities)，perinatal period(e．g．preterm birth，fetal growth restriction or low birthweight infants，cesarean section，and oxytocin exposure)，to infancy(e．g．infant diseases，infantmedication use and toxic exposure．feeding patterns and nutrition，and intestinaI microflora)．Thisarticle aimed to provide reference for the etiological research and epidemiological investigationof autism spectrum disorder,as welI as provide new ideas and methods for the prevention andtreatment of the disease．

Keywords：autism spectrum disorder；environmental factor；environmental exposure；nervous

system；growth and development；research progress

DOI 10．13213／j．cnki．jeom．2021．20341

基金項目  國家自然科學基金項目(81860495)

作者簡介  張強(1982--)，男，碩士生，主治醫師；E-mail：zhangqian8@zmu．edu．cn

通信作者李權，E-mail：1013283493@qq．corn    鄭華軍，E-mail：zhenghj@chgc．sh．cn

文章編號2095．9982(2021)01．0089．10

中圈分類號R12：R715

文獻標志碼A

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一組復雜的神經發育障礙。臨床主要表現為不同程度的語言發育障礙、人際交往障礙、行為方式重復刻板和興趣狹窄I"13；常伴有不同程度的神經精神癥狀【1】及胃腸道癥狀【2]。ASD起病于嬰幼兒期，可持續至青春期及成年期C3]。全球每160名兒童中就有1名患ASD[3】。大部分ASD患者需要家庭及社會的終生照料，給ASD患者及其家庭和社會造成沉重的精神、經濟和醫療負擔[3]。ASD的病因及發病機制至今尚不清楚，可能是遺傳和環境相互作用的結果[4】。研究表明，某些基因的突變、缺失或調節異常，均可能導致ASD發生[5-7]。然而，遺傳因素僅能解釋少數病例[8】。隨著研究的深入，環境因素也被認為是ASD的發病原因之一[9】。研究表明，妊娠期、圍生期及嬰幼兒期暴露于高危環境因素，兒童發生ASD的風險明顯增加[10J。因此，本文將對妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環境因素暴露與ASD相關性的研究進行綜述，旨在為ASD的病因學研究及流行病學調查提供參考。

l妊娠期環境因素暴露與ASD妊娠期是指從成熟卵子受精至胎兒及其附屬物從母體娩出的生理過程[1川。妊娠期各種有害的環境因素暴露，均可能影響胚胎(胎兒)生長發育及出生后的健康成長，甚至引發畸形或疾病。越來越多的研究表明，妊娠期母親暴露于高危環境因素(藥物[1引、感染[”】、肥胖[14】、高血壓‘151等)，可增加后代發生AsD的風險。

1．1父母生育年齡

隨著經濟和社會的發展，父母高齡生育的比例不斷增加，由此引發的優生問題日趨嚴峻。最近研究表明，新生兒出生時，父母的年齡越大，其發生ASD的風險越高；且祖父母或外祖父母生育其父母時高齡或年齡過小，可通過跨代遺傳方式，使孫輩患ASD的風險增加[1引。Manzouri等[17】發現，母親年齡≥35歲、父親年齡>140歲，其所生孩子患ASD的風險較高。此外，Maia等[18]研究發現，隨著父母年齡的增大，所生子女發生ASD風險增加；當父親≥45歲或母親≥35歲，其所生子女患ASD的比值比(odds raUo，OR)為2．87；當父親≥45歲且母親≥35歲，其所生子女患ASD的OR可達到4．22。子女罹患ASD的風險隨父母生育年齡的增加而增加，可能與精子、卵子質量隨年齡增長而下降有關[1引，但確切機制有待進一步研究。因此，倡導回歸最佳生育年齡，對預防和減少ASD的發生至關重要。

1．2空氣氮氧化物污染暴露

隨著工業的發展及交通的發達，氮氧化物(nitrogen oxide，NO。)所致空氣污染日益嚴重。最近研究表明，孕期暴露于污染的空氣，兒童發生ASD的風險增加。瑞典一項包括48571名兒童的隊列研究表明，母親妊娠期暴露于NO。污染的空氣中，其子代罹患ASD的風險增加【20]。Pagalan等[21]研究表明，母親妊娠期暴露于NO。污染的空氣中，其子女ASD的發生率增高。然而，Gong等[2z】研究發現，母親妊娠期暴露于NO，與ASD的發生沒有關聯。由此可見，妊娠期暴露于空氣NO。污染是否增加ASD發生風險，目前尚無一致的結論。這可能與空氣污染物種類、暴露劑量及暴露時間有關。但妊娠期減少空氣污染的暴露，有利于預防或減少兒童ASD的發生。

1．3母親藥物使用及毒物暴露

研究表明，妊娠期母體暴露于某些藥物(如抗抑郁藥[控】、抗癲癇藥[z。]等)及毒物(如殺蟲劑[圳、有機磷或有機氯農藥[25-26'1等)，其子代發生ASD的風險增加。

1．3．1抗抑郁藥暴露Boukhris等[12】研究表明，母親在妊娠中期和(或)晚期使用單一的選擇性5．羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)和(或)1種以上的抗抑郁藥，其子女發生ASD的風險明顯高于未接觸該藥者的子女。Sujan等[27】研究表明，母親妊娠早期暴露于抗抑郁藥物，不增加兒童罹患ASD的風險。因此，有關妊娠期抗抑郁藥物暴露與ASD的風險，目前尚無定論，可能與抗抑郁藥物的種類、暴露時期及劑量有關，需要進一步研究。

1．3．2抗癲癇藥暴露研究表明，妊娠期使用丙戊酸

(valproic acid，VPA)抗癲癇治療的孕婦，其所生子女發生ASD的風險明顯增加[28】。另一項來自澳大利亞的前瞻性隊列研究顯示，孕期26例接受VPA(平均劑量961．78 mg．d’1)單藥治療及15例接受VPA(平均劑量1 589 mg．d。1)聯合其他抗癲癇藥物治療的孕婦，其所生子女中，分別有2例及7例被診斷為ASD，表明孕期暴露于高劑量的VPA可增加兒童患ASD的風險；而低劑量暴露與ASD的關系尚不明確[23。。此外，動物實驗研究表明，妊娠期暴露于VPA，其子代中表現出與ASD相關的異常行為增多E29]，且已成功構建了基于妊娠期VPA暴露的實驗動物模型[3訓。然而，不同種類抗癲癇藥物引起ASD的發病機制、暴露劑量及暴露時間的研究尚無統一結論，需進一步研究。

1．3．3毒物暴露最近一項包括2961名ASD兒童(其中44S人合并智力障礙)的病例對照研究表明，與居住在同一地區的孕婦相比，孕期接觸農藥(草甘膦、氯吡硫磷、氯菊酯等)的婦女，其所生子女罹患ASD的風險增加，且某些農藥還與ASD)L童合并智力障礙相關r24]。Lya¨等[25】對妊娠15"19周婦女的血樣進行檢測及分析，結果發現妊娠中期孕婦血清中有機氯農藥(多氯聯苯)的含量越高，其所生子女發生ASD的風險越高。此外，Sagiv等【26】通過檢測孕婦尿液中磷酸二烷基酯來評估妊娠期間有機磷農藥暴露，結果發現妊娠期有機磷農藥暴露與兒童ASD的風險增加密切相關。然而，van den Dries等[3d用同樣的方法研究，結果并沒有發現妊娠期母親有機磷農藥暴露與兒童ASD之間存在相關性。盡管妊娠期農藥暴露增加兒童ASD風險的研究結果之間相互矛盾，但孕期避免或減少農藥暴露，對預防ASD非常重要。

1．3．4其他研究表明，妊娠期抗生素b2]、解熱鎮痛藥(對乙酰氨基酚)【3a】等藥物暴露與兒童ASD的發生率增高有關。另外，一項來自波士頓醫學中心(BostonMedical Center)包括1 257對母嬰的前瞻性隊列研究表明，孕期母親補充適量(3—5次·周‘1)的維生素B12及葉酸，有益于胎兒神經系統的發育，而補充不足(≤2次·周d)或過量(>5次·周d)均可能引起大腦發育異常。其結果發現，兒童出生時，母親血漿中的維生素B12濃度過高(≥536．8 pmol·L．1)或葉酸水平過高(≥60．3 nm01．L．1)，均可使其子女發生ASD的風險增加2．5倍M。由此可見，孕期合理用藥對胎兒的生長發育至關重要。

1．4妊娠合并癥及并發癥

妊娠是一個非常復雜的過程，但母親和胎兒之間卻相互適應。若妊娠期間母親出現合并癥或并發癥，則可影響胎兒及兒童的生長發育。

1．4．1神經精神疾病越來越多的研究表明，父母有神經精神疾病史，其子女罹患ASD的風險增加。一項包括4 713名兒童的病例對照研究表明，父母患有精神分裂癥及情感障礙，其子女發生ASD的風險比父母未患病者分別增加2．5倍及2．1倍[3s】。Xie等[36】研究表明，與正常人群相比，父母患有腦癱、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥等神經精神疾病，其子女發生ASD的風險明顯增加。另有研究表明，母親妊娠期患有抑郁癥，無論是否使用抗抑郁藥治療，其所生子女發生ASD的風險均高于未患該病者c37】。父母患有神經精神疾病可增加兒童ASD發生的風險，其機制可能與疾病本身影響兒童神經系統發育有關，也可能與遺傳因素有關，確切的機制有待進一步研究o

1．4．2高血壓最近研究表明，母親患有先兆子癇，其所生兒童ASD發病率增加Mo一項來自美國的包括698名ASD)L童及979名正常兒童的病例對照研究表明，母親懷孕期間合并高血壓與兒童ASD的發生密切相關n引。另一項大樣本的前瞻性隊列研究顯示，妊娠期母親罹患子癰前期，其子女發生ASD的風險明顯增加【39】o此外，一項包括13 192名英國兒童的歷史性隊列研究表明，母親妊娠期患高血壓可明顯增加子代患ASD的風險(oOR=2．10)【柏】。妊娠期高血壓增加兒童患ASD的風險，其可能的機制為全身小血管痙攣影響

子宮胎盤灌注，從而導致胎兒缺血缺氧，最終引起胎兒神經系統損傷。

1．4．3糖尿病一項大樣本的歷史性隊列研究表明，

妊娠早、中期母親患糖尿病，其后代發生ASD的風險明顯高于無糖尿病者[4do Panjwani等【42】的一項前瞻性隊列研究發現，母親妊娠期患糖尿病，且血漿支鏈氨基酸水平升高，則可進一步增加男童患ASD的風險。此外，美國一項歷史性隊列研究表明，母親妊娠24周之前診斷為妊娠期糖尿病，其所生子女患ASD的風險增加，且可能與妊娠期糖尿病增加兒童對產前臭氧相關ASD風險的易感性有關【43】。然而，Cordero等[1s】研究表明，ASD的發生與妊娠期糖尿病無明顯相關性。糖尿病與ASD風險增加的研究結果存在不一致性，這可能與暴露時間及其他混雜因素影響有關，需進一步研究其可能的機制。

1．4．4肥胖一項大樣本的病例對照研究表明，孕期體重過度增加與子代ASD存在較強的關聯，而婦女孕前超重或肥胖則可能使這種關聯進一步增強【14】。Varcin等㈨對1238名孕前肥胖母親所生子女進行ASD樣特征的分析，結果表明母親孕前肥胖與后代發生ASD密切相關。然而，一項來自中國漢族人口(其中ASD)L童705名，正常兒童2236名)的病例對照研究表明，母親孕前的體重指數與ASD的患病風險無關，但孕期體重過度增加(>18 kg)則可增加兒童患ASD的風險c4s】。目前，關于肥胖與ASD的研究結果不完全一致，這可能與種族、民族及地域差異有關，需進一步開展大樣本多中心的前瞻性研究證實。但是，孕前及妊娠期體重控制，對改善妊娠結局和預防ASD的發生具有重要

的現實意義o

1．4．S甲狀腺功能異常一項來自丹麥的大樣本隊列研究表明，妊娠期患有甲狀腺功能減退(甲減)或甲狀腺功能亢進(甲亢)的母親所生子女發生ASD的風險明顯增高Mo Getahun等【47】研究表明，妊娠期母親患甲減，可增加兒童患ASD的風險，而予以抗甲減治療后可改善兒童患ASD的風險。最近的研究表明，患有甲減的母親所生子女患ASD的風險明顯增高，但與甲亢之間的關系尚不明確，且該風險的增高與甲狀腺激素及母親是否使用抗甲減藥物無關[拈】。妊娠期母親甲狀腺功能異常使兒童患ASD的風險增加，可能與該類疾病影響胎兒神經系統發育有關。因此，積極治療母親甲狀腺功能異常，對預防ASD發生具有積極的作用。

1．4．6母親感染及發熱近年來，研究表明ASD的發生與母親妊娠期感染及發熱相關。Joseph等【49】研究表明，妊娠期母親生殖系統感染可增加兒童患ASD的風險。一項來自挪威的前瞻性隊列研究表明，母親妊娠中期發熱，其所生子女發生ASD的風險較孕期無發熱者增加1．4倍；且孕中期以后母親反復停3次)發熱，其兒童ASD發生的風險增加超過3倍【50】。此外，Croen等【13】研究發現，母親妊娠中期出現感染伴發熱，其所生子女發生ASD的風險較無感染及發熱者增加2倍。其可能的致病機制系感染及發熱引起母體免疫激活，進而影響胎兒神經系統的發育，最終導致ASD【su。目前，已有采用細菌模擬物脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)及病毒模擬物聚肌苷：聚胞苷酸[polyinosinic．polycytidylic acid，poly(I：c)]誘導母體免疫激活而獲得的ASD動物模型【5劉。這為進一步研究ASD致病機制打下了良好的基礎。

2圍生期環境因素暴露與ASDWilliams Obstetrics將圍生期定義為妊娠滿20周至產后4周(即胎兒體重≥S009)[1u。研究表明，圍生期某些高危因素的暴露與兒童ASD發生密切相關。

2．1早產

早產是指妊娠滿20周(國內妊娠滿28周)至不滿37周分娩者，此時期分娩的新生兒稱為早產兒[Id。最近研究表明，早產兒發生ASD的比例明顯高于足月產兒。一項多中心出生隊列研究表明，胎齡23—27周的新生兒，其ASD發生率明顯增高【49】。一項前瞻性研究表明，極早產(胎齡<32周，體重<15009)兒童ASD的發生率較高【s3】。Brumbaugh等叫研究表明，早產兒發生ASD的風險明顯高于足月出生的兒童。此外，Talmi等[ss】研究發現，出生時胎齡<29周的兒童患病率高達1．9‰眾所知周，早產兒因各器官發育尚不成熟，死亡率高，并發癥多。因此，早產增加兒童發生ASD的風險，可能與早產兒自身中樞神經系統發育不健全有關。

2．2胎兒生長受限或低出生體重兒研究表明，嚴重的胎兒生長受限與ASD發生密切相關(OR=9．9)[49】。Padilla等[sd對13名胎兒生長受限的嬰兒、19名小于胎齡兒及19名足月嬰兒進行功能性核磁共振掃描研究發現，與足月兒相比，胎兒生長受限的嬰兒語言、注意力等功能網絡連接減少，且患ASD的風險最高。此外，Zavadenko等[57】研究發現，與正常出生體重的兒童相比，低出生體重J LASD的發病率更高o Talmi等【ss】研究發現，低出生體重兒發生ASD的風險是出生體重在3 001—3 S009 J L童的2．S倍。胎兒生長受限或低出生體重兒可增加兒童ASD的發病率，其機制可能與胎兒生長受限本身的神經系統發育障礙及行為異常等有關。

2．3剖宮產

近年來，隨著剖宮產(cesarean section，CS)率的不斷攀升，與之相伴的母嬰并發癥也不斷增多。許多研究表明，cs出生的兒童，發生ASD的風險高于經陰道分娩者。一項多中心大樣本的隊列研究表明，與陰道分娩相比，cs出生的兒童發生ASD的風險較高M。AI．Zalabani等[s9】通過病例對照研究發現，cS是ASD的高危因素，與ASD的發生密切相關。此外，HubermanSamuel等咖】研究發現，cs與ASD風險增加相關，且這種相關性可能與cS術中實施全身麻醉有關。最近，Menashe等[61】研究表明，在cs術中使用全身麻醉與ASD風險的增加相關。然而，Creagh等【62】研究表明，胎兒宮內以及兒童2歲前暴露于全身麻醉下，不增加ASD或其他嚴重疾病的風險。但是，不管全身麻醉是否增加ASD的發生風險，避免非醫學指征的cS，可有利于預防或減少ASD。

2．4催產素暴露

催產素(oxytocin，OXT)是由垂體后葉分泌的一種肽類激素，也可通過人工合成。臨床上主要用于引產、催產，以及因宮縮乏力所致產后出血的治療?？傮w而言，OXT對母嬰是有益的。但最近研究表明，分娩期母親使用OXT對兒童的神經系統發育不利，可增加兒童罹患ASD的風險【63制，其機制可能與OXT引起表觀遺傳改變有關【6副o Kobylinska等蚓檢測31名ASD)L童血漿中的OXT水平，結果發現血漿OXT濃度與ASD嚴重程度密切相關，表明OXT可能參與ASD的發生發展過程。此外，丹麥一項包括557040名兒童的歷史性隊列研究表明，分娩期OXT暴露與男童患ASD的風險增加有關，其風險比(hazard ratio，HR)為1．13，而與女童無關(HR=O．99)㈨。然而，最近的幾項研究表明，應用OXT鼻噴霧劑對ASD患者進行治療，結果ASD的某些核心癥狀獲得明顯改善，且不同的給藥頻率及途徑，其治療效果也不同【∞鵠】o上述研究結果不盡相同，可能與OXT的暴露時間、暴露劑量等因素有關，確切的機制有待進一步研究o

3嬰幼兒期環境因素暴露與ASD嬰幼兒期是指從出生到3周歲的一段時間，是兒童生長發育最為迅速的時期。研究表明，嬰幼兒期環境因素暴露，其發生ASD的風險較高。

3．1嬰幼兒疾病

近年來，許多研究表明，嬰幼兒期罹患某些疾病可增加J Llii ASD發生風險。一項包括35 040名(其中ASD兒童8760名)參與者的歷史性隊列研究表明，ASD的發生與新生兒感染、窒息及嬰兒癲癇等疾病均存在相關性，其中嬰兒癲癇與ASD的相關性更加密切(OR=7．57，95％C／：5．68—10．07)【lo】。巴西一項包括253名自閉癥兒童及886名正常兒童的病例對照研究表明，ASD的發生風險與新生兒窒息、黃疸及嬰幼兒癲癇發作等并發癥密切相關，且并發癥越多，關聯程度越大【69]。此外，丹麥一項包括780547名兒童的隊列研究表明，患有中耳炎的兒童發生ASD的風險(HR=I．83，95％C／：1．71—1．95)高于未患該病者【70】oBittker等[71】調查發現，兒童2歲內發生耳部感染的次數越多，其發生ASD的風險越高。這些疾病與ASD的關聯，可能是疾病本身影響了兒童中樞神經系統的發育，也可能是疾病促進了ASD的發生發展，確切機制需進一步研究。

3．2嬰幼兒藥物使用及毒物暴露

3．2．1抗生素暴露嬰幼兒期抗生素暴露與ASD風險之間的關聯，目前尚無完全統一的結論。美國一項包括1515名兒童(其中ASD兒童1001名)的病例對照研究顯示，兒童2歲內抗生素使用的療程越多，其發生ASD的風險越高[7u。丹麥一項包括780547名兒童(其中ASD兒童9352名)的隊列研究表明，與未使用抗生素的兒童相比，廣譜抗生素暴露者10歲前發生ASD的絕對風險明顯增加(HR=I．29，95％0：1．17一一1．43)ETo]。其致病機制可能是兒童早期抗生素暴露引起腸道菌群及其代謝產物的變化[72】，進而通過“微生物．腸．腦”軸來影響腦的發育和成熟，最終導致ASD。然而，加拿大一項包括214834名兒童的隊列研究表明，嬰兒期抗生素暴露與兒童發生ASD的風險之間沒有關聯【73】。因此，嬰幼兒時期抗生素暴露與ASD的關系，尚需進一步研究證實o

3．2．2對乙酰氨基酚暴露對乙酰氨基酚是常用的解熱鎮痛藥，廣泛用于感冒發熱、關節痛、神經痛及術后鎮痛。最近研究表明，嬰幼兒使用對乙酰氨基酚與ASD的風險增加密切相關。一項來自美國的流行病學調查顯示，嬰幼兒2歲前對乙酰氨基酚暴露是美國男童發生ASD風險的重要因素(約占40％)【7副。Bittker等[71】行流行病學調查發現，兒童在2歲前對乙酰氨基酚暴露，其發生ASD的風險增加，且與暴露劑量呈正相關。此外，Good等[733研究表明，嬰幼兒使用對乙酰氨基酚，可消耗體內解毒所需的硫酸鹽和谷胱甘肽，從而使機體抗氧化應激和抗炎能力下降，并抑制脫氫表雄酮向雌激素轉化，進而引起中樞神經系統損傷或發育障礙，最終導致ASD。因此，嬰幼兒是否可以使用對乙酰氨基酚解熱和鎮痛，值得進一步研討。

3．2．3毒物暴露研究表明，嬰幼兒暴露于農藥、重金屬等有毒物質，其罹患ASD的風險增加。一項包括2961名ASD兒童(其中445人合并智力障礙)的病例對照研究表明，嬰兒期農藥暴露的兒童發生ASD的風險較未接觸者增加，且某些農藥可使ASD兒童并發智力障礙的風險增加50％【24】。Good等【73】研究表明，殺蟲劑(草甘膦)暴露可通過影響腸道菌群的組成來抑制蛋氨酸、色氨酸等細菌代謝產物的合成，進而影響腦的發育及功能，最終引起ASDo此外，一項包括458對母子的前瞻性隊列研究表明，幼兒重金屬汞暴露與兒童ASD行為密切相關[75】。Fiore等【76]通過檢測48例2—17歲ASD患者頭發中的金屬元素來評估金屬元素與ASD的關系，結果發現，頭發中鉛、鋁、砷和鎘濃度越高，ASD患者的社會交往障礙、重復性、限制性行為越嚴重。由此可見，嬰幼兒期毒物暴露與ASD的發生發展密切相關，其機制可能與這些有毒物質的神經

3．3喂養方式及營養

3．3．1母乳喂養母乳是嬰兒最佳的天然食物，對嬰兒的健康和生長發育具有不可替代的作用。合理的母乳喂養對母親和嬰兒的健康均有益。最近研究表明，人工喂養或母乳喂養時間短，均可增加兒童患ASD的風險。一項包括1515名兒童(其中ASD兒童1 001名)的流行病學研究顯示，兒童全人工喂養及母乳喂養≤3月、3“6月、6—12月和>12月者發生ASD的DJR分別為1．935、2．076、0．907、0．863和0．407，表明兒童患ASD的風險與母乳喂養的時間呈負相關[7川。另一項包括76322名兒童的前瞻性隊列研究發現，全人工喂養的兒童發生ASD的風險(HR=I．8，95％c『：1．3—2．4)明顯高于母乳喂養≥6個月的兒童(HR=I．1，95％C／：o．8—1．5)，且母乳喂養時間越短，兒童發生ASD的風險越高[77J。因此，若無哺乳禁忌或其他異常，倡導純母乳喂養6個月以上，對降低ASD的發生

風險是有幫助的。

3．3．2維生素D缺乏維生素D是一種與大腦發育和免疫系統調節密切相關的重要物質。最近研究表明，幼兒期維生素D缺乏可能會x,1}j L童的中樞神經系統產生不良影響，最終導致ASD等神經系統發育障礙[78|。美國一項流行病學研究表明，兒童發生ASD的風險與其2歲內補充維生素D的持續時間及劑量呈負相關[71]。E1．Ansary等[79】研究發現，與正常兒童相比，ASD患兒血漿中維生素D質量濃度明顯降低(ASD患兒：38嶇·L-1；正常兒童：56Pg·L-1)，提示維生素D缺乏可能是ASD的病因之一，且與ASD嚴重程度密切相關。此外，有研究表明，補充維生素D可使ASD兒童的某些癥狀及行為獲得明顯改善[80-81]。因此，維生素D缺乏可能是兒童ASD的病因，但確切致病機制有待進一步研究。

3．4腸道菌群

腸道菌群是重要的環境因素之一，直接或間接地參與ASD的發生發展過程[4]。研究發現，大多數ASD患者常合并便秘、腹瀉等類似的胃腸道癥狀[4]，且這些癥狀與ASD的嚴重程度呈正相關[2]。盡管腸道菌群并非遺傳因素，但卻可能通過“遺傳方式”影響子代的行為[8糾。過去，人們普遍認為胎糞、胎兒及其附屬物是無菌的，但經研究證實，胎盤、羊水及胎糞中存在細菌，且與母體菌群的特征極為相似[83J，表明細菌在出生前就已定植于胎兒腸道中。這些腸道菌群的定植，可影響兒童一生的健康[8引。Dan等叫研究發現，與正常兒童相比，ASD兒童腸道菌群的多樣性降低，薩特菌(Sutterella)、普雷沃菌(Prevotella)及擬桿菌(Bacteroides)等菌群的豐度減少，且相應代謝產物(如5．羥色胺、多巴胺、組氨酸和y．氨基丁酸等神經遞質)的濃度也發生了改變；這些改變可能與ASD的發生密切相關。Sharon等[踮】發現移植了ASD兒童腸道菌群的無菌小鼠表現出重復行為增多，而交流、活動等行為減少；且大腦中與自閉癥行為相關的基因發生了大量可變剪接，說明特定的腸道菌群會直接引發ASD。此外，研究表明，通過補充益生菌[15】或行微生物群轉移療法[86]可使ASD兒童的某些行為和癥狀獲得明顯改善。最近研究表明，飲食結構的變化可影響腸道菌群的組成，從而在ASD的發生發展及治療方面發揮重要的作用[87|。因此，進一步研究腸道菌群與ASD之間的相關性，可為ASD患者提供基于腸道菌群的飲食調節、益生菌補充及抗生素干預的依據。

4結語及展望

綜上所述，ASD是一組病因不明、發病機制不清的神經系統發育障礙。妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環境因素暴露在ASD的發生和發展過程中起著極其重要的作用，且這些環境因素并非獨立存在，而是相互作用、互為因果，很多因素可能通過影響腸道菌群的變化而參與ASD的發生和發展。目前，有關環境因素暴露與ASD相關性的研究，大部分都是基于流行病學的研究，且許多研究存在樣本量小、動物實驗及臨床研究缺乏等局限性。因此，在未來的研究中，可以開展更多的動物實驗及大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，以進一步明確這些環境因素是否與ASD的發生存在因果關系(即病因學研究)，以及各因素是如何導致ASD的發生(即致病機制或分子機制研究)，并在此基礎上，針對潛在的治療靶點進行相應的干預，為ASD的預防和治療提供新的思路和方法。

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(英文編輯：汪源：責任編輯：丁瑾瑜)