腸道菌群

應激神經元

來自《Nature》雜志

2021年6月在《Nature》雜志上發表過一篇文章“微生物群通過大腦中的應激反應神經元調節社會行為”。

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這個研究發現，腸道菌群可以通過調節試驗鼠腦內與應激反應相關的神經元的激活來改變試驗鼠的社會行為，并進一步探索影響這一調節通路的關鍵信號分子、神經元和腸道細菌。

該項研究的背景

目前越來越多的臨床研究表明，患有社交障礙的人，如孤獨癥和抑郁癥，往往伴有胃腸道癥狀和腸道菌群異常，改善腸道菌群可以緩解這些患者的許多癥狀?？茖W家隨后提出了“細菌-腸道-腦軸”的概念。探究其具體機制有助于了解腸道菌群在社交障礙等行為異常發生發展中的作用，進而從改善腸道菌群的角度為這類疾病的防范和治療提供了新思路。

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具體研究過程

研究小組主要使用了以下三種小鼠模型:

1

SPF小鼠:腸道菌群常規，無常見致病病原體；

2

ABX小鼠:給SPF小鼠喂食抗生素(氨芐青霉素、萬古霉素、新霉素、甲硝唑)3周，清除其大部分腸道菌群；

3

GF小鼠:無菌小鼠，完全不含任何細菌和微生物。

研究人員將上述三種試驗鼠與陌生鼠關在一起，記錄兩只小鼠之間的互動時間，作為前一只小鼠的社交時間。

最終研究成果

1)腸道菌群有助于維持正常的社會交往，穩定社會交往過程中某些腦區的活動。

研究小組發現，GF小鼠和ABX小鼠的社交時間明顯短于SPF小鼠，而且與陌生小鼠社交后，GF小鼠和ABX小鼠的室旁核(PVN)、紋狀體紋狀體床核(BNST)和海馬齒狀回(DG)的神經元激活數量比SPF小鼠顯著增加。說明腸道菌群的減少和消除會使小鼠的社交活動減少，社交時某些腦區會非?；钴S。提示腸道菌群有助于維持正常的社會交往，穩定社會交往過程中某些腦區的活動。

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2)腸道菌群通過穩定血清中應激激素皮質酮的含量，使試驗鼠的社會活動保持在正常水平。

研究發現，社交后異?；钴S的上述三個腦區都與應激反應有關。壓力，即身體對外界刺激的反應。大腦接受外界刺激后，會向下丘腦傳遞信號，進而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)，使腎上腺分泌鹽皮質激素和糖皮質激素。后者能促進葡萄糖的產生和供血，維持血糖水平以保證腦和心臟的能量供應，是介導應激的主要信號分子，故又稱為“應激激素”。在人體內，腎上腺糖皮質激素的主要成分是皮質醇，而試驗鼠的主要成分是皮質酮。

結果表明，與陌生小鼠社交后，GF小鼠和ABX小鼠血清皮質酮含量明顯高于SPF小鼠。研究小組隨后推測，腸道菌群的減少和清除會導致小鼠在社交時血清皮質酮水平異常升高，從而導致對陌生小鼠的應激反應增加，導致社交活動減少。

為了求證這一假設，研究小組通過藥理學方法抑制了GF小鼠的皮質酮合成，并通過手術切除了ABX小鼠的腎上腺，從而阻斷了小鼠在社交時血清皮質酮含量的異常升高。發現阻止血清皮質酮含量的異常升高，可以使腸道菌群減少或清除的小鼠的社會活動恢復到腸道菌群正常小鼠的水平。這說明社交過程中血清皮質酮含量的異常升高確實是導致這兩只小鼠社交時間減少的本質因素。提示腸道菌群可以通過穩定血清中皮質酮的含量，使小鼠的社會活動保持在正常水平，以避免小鼠過度應激。

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3)腸道菌群可調節下丘腦室旁核Crh神經元的活動，使小鼠的社會交往和血清皮質酮含量維持在正常水平。

為了更深入的了解腸道菌群影響應激相關腦區活動和血清皮質酮含量的機制，研究小組檢測了SPF小鼠和ABX小鼠社交前后應激相關基因的表達，發現ABX小鼠下丘腦Crh(促腎上腺皮質激素釋放激素)基因的轉錄水平在社交后顯著升高，提示其下丘腦Crh神經元可能被異常激活。

進一步的表明了抑制ABX小鼠下丘腦室旁核Crh神經元的活動，可以顯著降低ABX小鼠社交后下丘腦室旁核的活動程度和血清皮質酮含量，顯著增加其社交時間。而激活SPF小鼠下丘腦室旁核的Crh神經元，可以顯著提高血清皮質酮水平，顯著減少其社交時間。即抑制下丘腦室旁核的Crh神經元可以逆轉腸道菌群減少對小鼠的影響，而激活下丘腦室旁核的Crh神經元可以使腸道菌群正常的小鼠出現腸道菌群減少小鼠的體征。這表明腸道菌群可以調節下丘腦室旁核Crh神經元的活動，使小鼠的社會交往和血清皮質酮含量維持在正常水平。

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4)糞腸球菌有助于維持小鼠的社會活動和血清皮質酮水平在正常水平。

為了找出哪些腸道細菌可以調節小鼠腸道菌群中下丘腦Crh神經元的活動，進而影響小鼠的行為，研究小組通過調整抗生素成分、移植糞菌和定量糞菌測序，確定糞腸球菌是影響小鼠血清皮質酮含量和社交時間的主要腸道細菌，并發現給ABX小鼠補充糞腸球菌可以使血清皮質酮含量和社交時間恢復到正常水平。

這些結果表明腸道內缺乏糞腸球菌是導致小鼠血清皮質酮含量升高和社會行為下降的重要因素，提示糞腸球菌有助于維持小鼠血清皮質酮含量和社會活動在正常水平。

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該項研究的結論

腸道菌群有助于維持正常的社會交往，穩定社會交往過程中某些腦區的活動。腸道菌群的減少和清除會使小鼠血清皮質酮含量異常升高，社交活動減少，某些腦區在社交活動中變得異?；钴S。

糞腸球菌是主要的腸道細菌，通過抑制下丘腦Crh神經元的過度激活，防止腎上腺糖皮質激素分泌過多引起的過度應激，從而維持宿主正常的社會活動水平。

參考文獻：

Wu WL, Mazmanian SK, et al. Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain(2022). Nature, 595(7867), 409–414.

doi: 10.1038/s41586-021-03669-y

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