文章來源：【公眾號】小丫丫自閉癥；ID號：xiaoyaya-autism

受訪者簡介：Jacob Vorstman；加拿大多倫多The Hospital for Sick Children教授

原文鏈接：https://www.spectrumnews.org/opinion/how-polygenic-scores-can-improve-predictions-about-autism-schizophrenia/

作者簡介：AngieVoylesAskham；Angie是Spectrum致力于自閉癥研究的新聞報道。她是紐約大學神經科學博士，范德堡大學本科。

導讀

基因變異被認為是自閉癥的一個重要機制，那么基因測序能否準確地預測孩子的自閉癥呢？近年來，自閉癥的生物學研究發現了數百個，甚至上千個基因可能與自閉癥有關。但是，雖然某些基因變異被認為造成某些特定的自閉癥亞型，然而，事實是，某個特定自閉癥亞型，會有那個特定的基因變異，反過來卻不成立。因而，即使進行了基因測序，找到了某個特定的變異，也很難預測孩子會不會有自閉癥。

如何根據基因測序來預測自閉癥的可能性，這篇文章介紹的方法，也許會是一個新的方向，雖然離臨床還很遙遠，很遙遠！

前言

遺傳研究的結果表明，一些突變帶來的結果可能會有多種表型：例如，染色體區域22q11.2缺失的人群中，大約21%有自閉癥，41%有智力障礙，23%有精神分裂癥。

這些百分比反映了這種基因變異在群體中的統計作用，但是，具體到對每個人將產生怎樣的影響則很難說清。這種模糊的關系，引出了一些重要問題：例如，一個孩子如果染色體22q11.2缺失，在診斷之前，是否應該像對待自閉癥孩子一樣，進行早期干預？這個孩子的未來還可能會有什么其他障礙？

在接診了大量22q11.2缺失的個體之后，加拿大多倫多大學精神病學副教授JacobVorstman一直在思考這些問題。他希望能夠更準確地預測他們的成長發育和未來的生活質量。

Vorstman和同事們建立了一種方法，用以預測攜帶22q11.2染色體缺失的個體出現智力障礙或精神分裂癥的可能性，這項工作發表在2021年11月的《自然醫學》（NatureMedicine）雜志。該方法利用個體DNA中與智力障礙或精神分裂癥相關的所有常見遺傳變異，從而計算出一個“多基因變異風險值”（polygeneticRiskFactor,PGS）。

這個方法是基于這樣一個概念：22q缺失的個體，到底是出現智力障礙還是精神分裂癥，可以根據該個體的染色體中，有多少常見基因變異與這兩種障礙相關。PRG最高的個體，最有可能出現其中一種診斷，而分數最低的個體可能性最低。這正是Vorstman和他的同事們所研究的方法。

Vorstman接受了Spectrum的采訪，討論這種方法如何更準確地預測遺傳風險，同時，將PRG這個概念多用于自閉癥的遺傳預測的可能性。

22q11.2染色體缺失綜合征的個體，計算他們的精神分裂癥和智力障礙的PRG，從這個計算中，我們能獲得什么信息？

已有的研究表明，22q11.2染色體缺失的人群，有精神分裂癥和智力障礙的可能性較大。我們的研究發現，這種可能性到底會有多大，部分取決于染色體其他部分的變異。

例如，具有22q缺失和高精神分裂癥PRG的個體更有可能有精神分裂癥。不是25%，而是33%。

同時，有些個體的PRG很低，那么，他們有精神分裂癥的機會從25%下降到9%。

智力障礙的情況同樣如此。在我們的樣本中，有智力障礙的基線可能性為42%。但是，考慮智商（IQ）的PRG時，我們實際上能夠找出出一個亞組，其智力障礙的可能性為63%，比基線高得多，而另一亞組的可能性較低，為24%。

這些數字的準確性目前仍然有待提高，還不能在臨床上應用。但它預示了一定的可能性。

這個方法同樣能夠用于自閉癥的預測么？

假設一個孩子出生時有22q缺失，而我們能夠根據染色體的其他基因變異進行預測，這個孩子實際上很可能有自閉癥——比方說高于80%的可能性。如果這個預測足夠準確，那么我們就有足夠的理由給孩子提供早期干預。

如果沒有PRG的信息，那么，只能根據已有的數據，預測有這種缺失的個體，將來診斷有自閉癥的平均幾率約為30%。這么低的可能性，就不好決定是否應該進行早期干預。也就是說，如果你給10個兒童進行早期干預，其中7個最終不會被診斷自閉癥的兒童，也得到了干預。鑒于早期干預的高強度和相關費用，做這個決定就顯得很重要。

這種方法是否適用于有其他自閉癥相關遺傳變異的人？還有，你能為一個基因來源不明的自閉癥人士計算一個PRG嗎？

使用PRG來預測22q缺失的個體有精神分裂癥或者智力障礙的可能性是有效的，因為，兩種障礙都已經有了足夠的基線幾率數據：任何有22q缺失的個體都有25%的機會出現精神分裂癥。有了這個很高的基線數據，然后再考慮到他們的PRG，綜合起來，這種預測就有了一定的臨床價值。

現在，如果想把這個模型推廣到普通人群——假設在普通人群中，有精神分裂癥的基線機會是1%——那么PRG將作用于一個非常低的基線，這對臨床應用的意義就不大。

換一種方式來解釋一下：如果生活在某個城市，無論什么原因，都會使你患肺癌的可能性增加一倍。假設不吸煙的人，患肺癌的風險是0.1%。那么生活在這個城市里，患肺癌的風險翻倍，從0.1%增加到0.2%，這么小的基線幾率，從臨床角度來看，意義不大。

但是，如果你是一個重度、終身吸煙者，假設你患肺癌的機會是15%。然后，你去那個城市生活，你的肺癌幾率從15%增加到到30%。在臨床上，就很重要了。

那么，我們可以將自閉癥的PRG應用于普通人群嗎？當然可以，只是臨床上意義不大。但是，如果能夠單獨分離出一個亞組，不管出于什么原因，他們有自閉癥幾率都會增加，那么，臨床上可能就有了意義。

比如某個基因變異，大幅度地提高了這個人群有自閉癥的可能性——這種基因變異的數量正越來越多地被發現——那么可以想見，使用PRG能夠提高預測自閉癥的可能性。當然，需要更多的研究來證明這點。當前，大約10%到20%的自閉癥個體的基因機制能夠被確定，這些人群是驗證這個PRG的最佳人選。

PRG在自閉癥和精神分裂癥的研究中，有什么不同嗎？

一個明顯的實際區別是，PRG還沒有很好地應用到自閉癥的研究。雖然精神病學基因組學項目（Psychiatric Genomics Consortium）中計算了自閉癥的PRG，但是，當前的版本是基于一個小樣本的研究，比精神分裂癥研究的樣本要小得多。因此，和精神分裂癥不一樣的是，自閉癥的“多基因變異貢獻值”不能解釋自閉癥的遺傳貢獻。

盡管如此，我們仍然希望使用PRG來研究自閉癥?？墒?，因為我們樣本來自不同的地方，自閉癥的表型描述也不一致，所以我們沒有足夠多的樣本進行研究。當前，離目標還很遠。

你認為這個方法還有哪些應用前景？

我個人的興趣還有智商（IQ）和認知能力。IQ和認知能力能夠與自閉癥分開測量，因此這兩種表型的嚴重程度是可以測量的。這樣，就可以評估這些表型（自閉癥和認知技能和智商）與智商的PRG和自閉癥的PRG的關聯性。

我覺得這是一個非常重要的問題，因為自閉癥和智力障礙往往是共同障礙。當然，也不是一成不變的。我們知道，有些人非常聰明，但仍然有嚴重的自閉癥。我們也知道，有些人有嚴重或中度的智力障礙，但是社交溝通能力挺好，而不符合自閉癥的標準。因此，雖然自閉癥和智力障礙會是共同障礙，但不是一定的——這個問題本身就很有意思。

原文發表于美國西蒙基金會網站，小丫丫自閉癥項目獲得該網站授權翻譯，聲明如下：

小丫丫自閉癥項目聲明

翻譯本文，并不代表小丫丫自閉癥項目完全同意其中的觀點，但是本著尊重原創的原則，我們力求忠實準確地翻譯?！绹狙景职?022年于美國圣路易斯。

翻譯：丫丫爸爸

編輯：上海洋洋媽

文案校對：桂林毛豆媽，桂林泡泡媽