簡介：《Parental inflammatory bowel disease and autism in children》于2022年發表于Nature Medicine期刊，研究者通過4項互補的研究方法（隊列研究、連鎖不平衡回歸分析、多基因風險評分分析、孟德爾隨機化分析），發現父母（尤其是母親）的炎性腸病與后代兒童的孤獨癥之間可能存在潛在的因果關系。

1.研究背景

文獻報道，孤獨癥譜系障礙（autismspectrumdisorder,，ASD）患者最常見的共患病是并發胃腸道癥狀。一項針對美國48,762名ASD兒童和243,810名健康對照的研究表明，ASD兒童患克羅恩病(Crohn's)和潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC)的概率比對照兒童分別高出47%和94%。

克羅恩病和潰瘍性結腸炎是炎性腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD）的主要亞型，是與免疫系統失調、腸道菌群改變、微量營養元素吸收不良和貧血相關的慢性疾病。

有證據表明，IBD可能是與ASD相關的圍產期因素有關，在此基礎上，可以假設父母IBD與后代ASD之間存在潛在聯系，但目前尚無證據證明。

2.研究方法

（1）隊列研究：選用瑞典國內的相關隊列，探究父母IBD與后代ASD之間的關聯；

（2）連鎖不平衡回歸分析：使用全基因組關聯研究(GWAS)信息，探究父母IBD與后代ASD之間的遺傳相關性；

（3）多基因風險評分分析：選用英國國內的相關隊列，探究父母IBD的遺傳易感性與兒童ASD特征之間的多基因關聯；

（4）孟德爾隨機化分析：探究IBD遺傳易感性對ASD的潛在因果影響以及使用雙向雙樣本孟德爾隨機化(MR)的反向因果關系的可能性。

3.研究結果

(1)隊列研究

研究者選用瑞典國內的父母親和后代隊列數據，經過納入排除標準篩選后，包含1,282,494名母親、1,285,719名父親及2,324,227名后代兒童的隊列被納入研究。

為探究父母IBD與后代ASD之間的關聯，研究者建立三個模型，其中，模型1為原始模型，模型2為包括了父母年齡、教育程度和家庭收入等影響因素的調整模型，模型3為降低了模型2的偏倚后得到的模型。

結果發現，母親患IBD與后代ASD之間關系的OR值在三個模型中分別為1.39、1.32和1.32，父親患IBD與后代ASD之間關系的OR值在三個模型中分別為1.14、1.11和1.09，說明父母患炎性腸?。↖BD）與后代患孤獨癥（ASD）相關，且母親的效應大于父親的效應。

(2)連鎖不平衡回歸分析

連鎖不平衡回歸分析本質為線性回歸，作用在于判斷GWAS分析結果中是否存在混淆因素。研究者使用最新的GWAS匯總數據進行連鎖不平衡回歸分析發現，無證據表明后代ASD與IBD、克羅恩病或潰瘍性結腸炎之間存在遺傳相關性。

(3)多基因風險評分分析

多基因風險評分（PRS）通過計算GWAS統計數據的基因型效應值評估個體患某種疾病風險，評分越高，說明患某種疾病的概率越高。

研究發現，在包含7,348名母親及7,503名后代兒童的隊列中，母親更高的IBD多基因風險評分（PRS）與后代兒童的ASD相關，而后代兒童的IBD多基因風險評分與ASD無關。

(4)孟德爾隨機化分析

孟德爾隨機化研究是一種近年來主要應用于流行病學病因推斷上的一種數據分析方式。Katan1986提出：不同基因型決定不同的中間表型，若該表型代表個體的某暴露特征，用基因型和疾病的關聯效應能夠代表暴露因素對疾病的作用，由于等位基因遵循隨機分配原則，該作用不受傳統流行病學研究中的混雜因素和反向因果關聯所影響。

研究者將ASD患者分為有智力發育障礙和無智力發育障礙兩組，進行雙樣本孟德爾隨機化分析。結果發現，父母患IBD（尤其是潰瘍性結腸炎）的遺傳傾向性與后代患ASD之間存在潛在因果關系。

4.結論

(1)在瑞典隊列研究中，父母IBD與后代發生ASD相關，且母親的效應量大于父親；

(2)連鎖不平衡回歸分析結果未發現IBD與ASD的遺傳相關性；

(3)母親的IBD多基因風險評分（PRS）與后代兒童ASD相關，而后代兒童的多基因風險評分（PRS）與ASD無關；

(4)孟德爾隨機化分析結果顯示，父母患IBD（尤其是潰瘍性結腸炎）的遺傳易感性與后代ASD之間存在潛在因果關系。

參考文獻：Sadik A, Dardani C, Pagoni P, Havdahl A, Stergiakouli E; iPSYCH Autism Spectrum Disorder Working Group, Khandaker GM, Sullivan SA, Zammit S, Jones HJ, Davey Smith G, Dalman C, Karlsson H, Gardner RM, Rai D. Parental inflammatory bowel disease and autism in children. Nat Med. 2022 Jun 2. doi: 10.1038/s41591-022-01845-9. Epub ahead of print. PMID: 35654906.

文章來源：【公眾號】自閉癥醫學進展；ID號：woniubbhealth